1. Nature最新：使用进化数据的深度生成模型预测疾病变异

Disease variant prediction with deep generative models of evolutionary data

Jonathan Frazer, Debora S. Marks系统生物学

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04043-8

摘要

量化人类疾病相关基因中蛋白质变异的致病性将对临床决策产生显著影响，然而这些变异中绝大多数（超过98%）的后果仍然未知。原则上，计算方法可对遗传变异进行大规模解释。然而，最先进的方法依赖于训练已知疾病标签的机器学习模型。由于这些标签比较稀疏，存在偏差，且质量可变，因此人们认为所得出的模型不够可靠。本研究提出了一种利用深层生成模型来预测变异致病性方法，不依赖于标签。通过对序列变异在生物体中的分布进行建模，隐式捕获了维持适应度的蛋白质序列的限制条件。所建立的模型EVE（变异效应进化模型）不仅优于依赖标记数据的计算方法，而且与高通量实验的预测结果相比，即时性能并非更佳，也是相当的，而高通量实验正日益被用作变异分类的证据。研究预测了3219个疾病基因中3600多万个变异的致病性，并为256000多个意义未知的变异的分类提供了证据。本研究表明，进化信息模型可以为变体解释提供有价值的独立证据，这在研究和临床环境中将有广泛用途。

2. Nature发现：Dispatched蛋白使用钠离子通量来驱动脂质修饰Hedgehog基因的释放

Dispatched uses Na+ flux to power release of lipid-modified Hedgehog

Qianqian Wang, Philip A. Beachy干细胞生物学和再生医学

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03996-0

摘要

Dispatched蛋白与NPC1和PTCH1胆固醇转运体以及RND家族的H⁺驱动转运体相关，通过将脂质修饰Hedgehog蛋白从胚胎表达的紧密定位位点释放出来，使其具有组织模式活性。本研究确定了小鼠蛋白Dispatched同源物1（DISP1）的低温电子显微镜结构，揭示了与穿过其跨膜结构域的通道协调的三个Na⁺离子。研究发现Hedgehog基因的输出速率依赖于质膜上的Na⁺梯度。跨膜通道和Na⁺结合在DISP1-NNN中被破坏，DISP1-NNN是一种用天门冬酰胺取代三个膜内天门冬氨酸残基的变体，每个残基都能协调和中和三个Na⁺离子之一的电荷。在将脂质修饰的Hedgehog蛋白输出到SCUBE2受体的过程中，破坏单个Na⁺位点的DISP1-NNN和突变体仍然与之结合，但受损。音猬因子蛋白（ShhN）的氨基末端信号域与DISP1的相互作用是通过广泛的埋入表面积和与延伸的弗林蛋白酶裂解DISP1臂接触而发生的。变异性分析表明，ShhN结合仅限于一系列连续的DISP1构象的一个末端。结合和未结合的DISP1构象显示出明显的Na⁺位点占位，这表明跨膜的Na⁺通量可能从膜中提取脂联Hedgehog信号。DISP1中的Na⁺配位残基在PTCH1和其他后生动物RND家族成员中是保守的，表明Na⁺通量为其构象驱动活性提供了动力。

3. Nature揭示：皮质连接和回路功能的人类特异性修饰物

A human-specific modifier of cortical connectivity and circuit function

Ewoud R. E. Schmidt, Franck Polleux脑科学

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04039-4

摘要

人们认为，人类特有的认知能力来自于大脑皮层回路结构的独特特征，其中包括增强的皮质–皮层连接。然而，这些连接发生变化的进化起源以及它们如何影响皮质回路的功能和行为目前尚不清楚。人类特有的基因复制SRGAP2C在大脑体积增大的主要阶段之前就出现在了人类祖先的基因组中。SRGAP2C在小鼠中的表达增加了2/3层锥体神经元（PNs）接收的兴奋性和抑制性突触的密度。本研究发现SRGAP2C表达导致2/3层PNs接收的兴奋性突触数量增加是由于局部和长程皮质–皮层连接的特异性增加造成的。在所有皮质PNs中SRGAP2C表达的人类小鼠中，感觉刺激激活的2/3层PNs的比例发生了变化，学习皮质依赖的感觉识别任务的能力增强。计算模型表明，SRGAP2C表达引起的第4层到第2/3层连接的增加解释了感官编码特性的一些关键变化。这些结果表明，SRGAP2C在人类谱系诞生时的出现，有助于人类皮质回路特定结构和功能特征的进化。

4. Nature最新：在哺乳动物细胞中，SLC25A39是线粒体谷胱甘肽输入所必需的

SLC25A39 is necessary for mitochondrial glutathione import in mammalian cells

Ying Wang, Kıvanç Birsoy代谢调节与遗传学

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04025-w

摘要

谷胱甘肽（GSH）是一种在真核生物中大量存在的小分子硫醇，在氧化代谢中具有重要作用。线粒体作为氧化反应的主要部位，必须维持足够水平的GSH，以执行保护和生物合成功能。GSH仅在胞质中合成，但参与线粒体GSH输入的分子机制尚不清楚。本研究使用细胞器蛋白质组学和代谢组学方法，发现一种功能未知的线粒体膜载体SLC25A39是GSH运输到线粒体的调节因子。SLC25A39的缺失减少了线粒体GSH的输入和丰度，但不影响细胞GSH水平。同时缺乏SLC25A39及其类似物SLC25A40的细胞在含铁硫团簇蛋白质的活性和稳定性方面有缺陷。研究发现线粒体GSH输入对体外细胞增殖和小鼠红细胞发育是必要的。一种工程双功能细菌GSH生物合成酶（GshF）在线粒体中的异体表达可以促进线粒体GSH的产生，并改善因其消耗而引起的代谢和增殖缺陷。最后，在哺乳动物细胞中，GSH可获得性负调控SLC25A39蛋白丰度，使氧化还原稳态与线粒体GSH输入耦合。本研究认为SLC25A39是线粒体GSH输入机制的一个重要和受调节的组成部分。

5. Nature揭示：根生长中H⁺通量的细胞表面和细胞内生长素信号

Cell surface and intracellular auxin signalling for H⁺ fluxes in root growth

Lanxin Li, Jiří Friml生物

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04037-6

摘要

生长调节使植物的发育可以适应环境。一个突出的例子是对重力的反应，芽向上弯曲，而根向下弯曲。这一矛盾是基于植物激素生长素的相反作用，生长素通过一种尚不清楚的细胞机制促进芽内细胞扩张，而抑制根内细胞扩张。本研究通过在拟南芥中结合微流体、实时成像、基因工程和磷蛋白组学，进一步了解了生长素如何抑制根的生长。研究发现生长素激活了两个截然不同、具有拮抗作用的信号通路，两条通路在胞质pH的快速调节上汇聚，这是生长的一个决定性因素。基于细胞表面的跨膜激酶1（TMK1）与质膜H⁺-ATPases的磷酸化和激活相互作用并对此有介导作用，而细胞内典型生长素信号促进细胞H⁺内流，导致质粒碱化。同时激活这两种会相互抵消的机制使根系在复杂的土壤环境中能够对生长快速微调节。

Dispatched蛋白使用钠离子通量来驱动脂质修饰Hedgehog基因的释放